人體本身就存在大量的免疫細胞,人們在日常接觸到各種病毒、細菌等的感染,這些免疫細胞的功不可沒。這就是惡性腫瘤的免疫細胞治療的基礎原理。操作理論上,通過向病人身體回輸已經激活的免疫細胞,就能介入和引導病人體內的腫瘤免疫反應,以達到治療腫瘤的目的。這種治療方法,因2016年的魏則西事件而轟烈全國。

因為原理聽起來簡單,但事實上涉及到的過程非常復雜。能殺傷腫瘤的免疫細胞,包括淋巴細胞(T淋巴細胞、B淋巴細胞)、自然殺傷細胞(NK)、樹突狀細胞(DC)、單核/巨噬細胞、粒細胞、肥大細胞等。但這些免疫細胞,也并沒有聰明到會主動攻擊體內的腫瘤細胞。因此,需要在體外被激活,再向身體內回輸后,才具有殺敵的能力。

 

惡性腫瘤的細胞級免疫治療,你可能沒聽過的詳細方案解讀 健康周刊 第1張


其中,通過淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK),在1985 年臨床上就有應用,并且是最早的細胞免疫治療方法。據了解當時用 LAK 療法治療的25例惡性腫瘤轉移患者中,11例患者出現了腫瘤緩解,其中 1 例轉移性黑色素瘤患者病灶完全緩解,免疫細胞治療臨床初見成效。

然而,LAK療法最大的副作用是:容易出現全身不良反應,且回輸細胞中存在著較多免疫抑制細胞從而降低了 LAK 的治療效率。因此LAK已經逐漸被人淡忘。后續中,陸陸續續的還有向腫瘤病人體內回輸已經激活的樹突狀細胞、淋巴細胞等等。

其中獲得美國 FDA 批準的是,通過 GM-CSF 和前列腺癌相關抗原 PAP 激活的PBMC,激活了DC、CD4、CD8 淋巴細胞以及 NK 細胞、B 細胞等一眾免疫細胞。此種療法名為Sipuleucel-T,回輸治療后,轉移性前列腺癌患者的生存質量得到明顯改善。 


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Sipuleucel-T:PROVENGE


但是,標志著腫瘤細胞免疫療法從廣泛化走向精準化的治療方案是,T細胞的基因修飾回輸。

在腫瘤免疫的過程中,可分為消除、相持、逃逸 3 個階段。在免疫逃逸階段,由于腫瘤細胞具有特異性,而它們的這種特異性就像隱身衣,一旦啟動,人體的免疫細胞就發現不了它們,從而讓它們毫發無傷地逃掉了。因此,科學家為了逼腫瘤細胞現身,就開始用各種基因來修飾免疫性最大的 T 細胞。

如獲得2018 年諾貝爾生理學或醫學獎的PD-1/PD-L1 單抗,就是基因修飾 T 細胞的方案的其中一種,又名為CAR-T 治療。在黑色素瘤、肺癌、膀胱癌等多種惡性腫瘤的治療中,均取得了顯著的療效。據2018年7月最新統計:PD-1/PD-L1單抗免疫藥物目前已經有五種成熟的產品上市,分別是:Opdivo(Nivolumab)、Keytruda(Pembrolizumab)、Tecentriq(Atezolizumab)、Bavencio(Avelumab)和Imfinzi(Durvalumab)。


惡性腫瘤的細胞級免疫治療,你可能沒聽過的詳細方案解讀 健康周刊 第3張 

PD-L1 單抗:Opdivo


總之,如今惡性腫瘤的細胞免疫治療的發展過程,已經從最初廣泛性殺傷的 LAK模式,逐步發展至針對腫瘤細胞特異性殺傷CAR-T 治療,從初始的緩解率極低到現在的部分惡性腫瘤的臨床顯效,從有較多不可控制的不良反應到不良反應的可控、可處理,可以看出,惡性腫瘤的細胞免疫治療,已經向“個體化”和“精準化”的方向邁進。 





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